【壓縮機網】直接參與制藥廠內原料流動以及過程控制的壓縮氣體的情況需要得到高度關注，并被整合到GMP（1，2）系統的潔凈室技術要求中。如果儲存設備中的壓縮氮氣（高壓容器中的氮氣或準備隨后蒸發的液態氮）依靠由氮氣制造商提供的分析證書（CoA）來確保安全質量，那么壓縮空氣在現場生產的難度就會增加：壓縮過程中所使用的環境空氣很容易因為位置不同而有很大差別，或被環境因素嚴重影響，從而對壓縮空氣質量產生直接影響。
只有在之后的生產工序中對壓縮空氣進行后處理才能生產出符合質量要求的壓縮空氣。為了能夠控制這些條件，我們需要有與應用緊密相關的規范，有效的加工和分配技術，以及基于此規范的使用導向型監測系統，通過監測后得到批準才能應用在產品上。
這篇文章旨在展示并驗證風險和規范、機會和責任之間的關系，特別是如何在樣品鏈中使用現代的校準測量技術。
制藥環境中的壓縮空氣
壓縮空氣是一種“昂貴的物質”，不僅是因為以可靠方式運行的一套壓縮空氣系統所需要耗費的能源，還因為壓縮空氣與最終產品質量的關系經常比我們想象的還要更近。
從基礎包裝的吹制到在無菌條件下將產品從容器運送到灌裝針、干燥容器，或在凍干機與發酵機的高真空環境下排氣，壓縮空氣對產品具有非常特定的的影響，因此GMP（1，2）系統需要得到高度重視。
眾多的官方檢查報告中經常批評壓縮氣體的操作既沒有明確的規范，也沒有可持續資質或進行GMP管理。但準確地來說，這個領域的現狀更接近于沒有制定良好的規范，或者是目前制定的規范不夠完善。
原因是與液體介質例如純水或注射用水相比，歐洲藥典（Ph. Eur.）并沒有對壓縮空氣給出明確規范。其中“醫用空氣”（Air Medicinalis）這一詞條中的規范不適用于壓縮空氣，因為這個概念主要關于提供給病人的呼吸空氣的合格標準。
國際組織普遍認可的ISO 8573（3）用途有限，因為它雖然定義了顆粒濃度、壓力露點和含油量的極限值，但并沒有指明在哪種藥學應用中該等級或規格是必要并應投入使用的。ISO 8573也不包含類似于歐盟GMP 指南附件1中提到的空氣傳播病菌的規范。
近幾年來，官方檢查組已經注意到了這一事實并開始將其納入考慮范圍，壓縮氮氣和壓縮空氣已經成為人們關注的重點。另外，關于壓縮空氣系統GMP評估的官方意見已經發表在德國聯邦州健康保護中央辦公室的“Aide memoire-Monitoring of Sterile Manufacturers”中（4），其中指出：
“與產品或與產品表面直接接觸的壓縮空氣必須遵守以下規定：除生產的產品類型之外，風險評估還須同時考慮到系統設計和排出空氣的質量”。
碳氫化合物的評估中，應當注意壓縮空氣內的油污染是油霧、油蒸汽和其他碳氫化合物的混合物。因此應當將“油”定義為≥6個炭原子的碳氫化合物混合物（ISO 8573-1:2010），同時必須明確測量方法和記錄油成分。對于無油空氣壓縮機來說，碳氫化合物的監測也是必要的，因為相應的污染物也會通過進氣口進入。ISO 8573中所述的以下潔凈度參數需要被納入考慮范圍：
·預估細菌數/顆粒的極限值
·有必要對水和碳氫化合物進行在線監測，特別是對于那些因為使用冷凍式干燥機或油冷空氣壓縮機而導致需要承受更高風險的系統。
隨著這一申明，ISO 8573雖然沒有規定限制值，但方向非常明確。為了規范定義，最好是依托德國機械設備制造商協會（VDMA）根據應用（對產品的關鍵性）進行分類。例如，當在無菌區使用時，“無菌包裝材料直接接觸的壓縮空氣（過程空氣）”在VDMA 15390 (5)標準表中有如下驗收標準：
·固體污染物的最大粒徑和密度：1級，相當于0.1μm和0.1mg/m3。
·環境溫度>+10℃時的壓力露點：4級，相當于+3℃ Td。
·環境溫度<+10℃時的壓力露點：2/3級，相當于-40℃ Td /-20℃ Td。
·最大含油量：1級，相當于0.01mg/m3。
·無菌性：是
壓縮空氣中的污染風險
作為在GMP環境中使用壓縮空氣的安全性的主要論據，監察機構的審核員反復表明，使用“無油空氣壓縮機”就足以確保壓縮空氣合格并且無污染。不幸的是，這種觀點是錯誤的，因為污染的風險往往比預期或已知的要大得多。簡而言之，它可以分為兩個方面。
·壓縮空氣處理中的主動污染
·連接的空氣使用系統對壓縮空氣造成的被動污染
在主動污染的案例中，污染物主要在油冷空氣壓縮機中發現。但除此之外，還需要在吸入的環境空氣中尋找其他污染物。
根據進氣口的位置，數量可觀的顆粒和油污染物以氣溶膠的形式被吸入并進行壓縮。長期運行后，來自空壓機部件內的顆粒和油污（大部分是輕微的）也必須被納入考慮。此外，空氣中含有的大量水分讓病菌們有可能藉此進入運行中的系統，從而進入管網。
被動污染對壓縮空氣質量的威脅在于，多種同時存在的不利因素的存在或管道尺寸不足時，“大用氣設備”會導致壓縮空氣系統的過壓轉變為真空系統負壓。
在需要使用壓縮空氣進行無菌通風的情況下，例如容器在蒸汽滅菌和氣相塌陷入真空階段，或者當凍干機的高真空在通往壓縮空氣管道的閥門開啟時受到破壞，管道系統中壓力條件因此發生逆轉。這時主要的風險在于它很可能導致壓縮空氣網絡中出現暫時的龐大負壓，以至于其他操作區域的雜質有可能通過壓縮空氣管網反向進入系統，對其進行污染。
設計壓縮空氣管網時，這種情況必須進行規劃或加以考慮；或者在連接新的用氣設備之前在內部變更控制過程中進行風險排查。為了避免這種影響，可以考慮使用“阻塞排放管路”和/或在壓縮空氣管道中安裝止回閥。這一情況也應作為GMP標準下管網部分的安裝確認（IQ: Installation Qualification）/ 操作確認（OQ: Operational Qualification）的一部分來檢查。
無論是主動污染還是被動污染，在制藥廠內廣泛應用的壓縮空氣網絡中，都有一個通用原則：“保持現狀！”
多數情況下，對壓縮空氣管道進行清潔幾乎不可能完成，或者在規劃初始大家就不打算進行清潔。為了使壓縮空氣管道內的污染程度完全可見/可控，通常來說都建議安裝一個檢查管，即一段大約50-100厘米的管子，作為維護的一部分。它可以使用三向連接夾來進行拆卸和檢查。在極端條件下，過高的污染程度可能導致壓縮空氣網絡中的一部分或全部都需要翻新或更換。
壓縮空氣系統驗證
在考慮壓縮空氣系統時，被問及最多的問題之一是關于是否需要對壓縮空氣生產和分配的所有部件進行全面的確認。此處面臨第一個困難是與加工廠（如具備無菌工藝的灌裝線）相比，符合GMP要求的規劃幾乎是不可能考慮到空壓機的“衛生設計”。即使空壓機制造商偶爾會提出“符合GMP要求”并提到無油操作，但這通常只是指不使用油冷和減少使用潤滑或會釋放顆粒的部件。
因此，GMP有一個公認的慣例：根據GEP（Good Engineering Practice）的規則，檢查空氣壓縮機（包括安裝）的技術適用性，提供所有技術上的相關文件，同時記錄下成功的調試。在此前提下，經典的IQ/OQ似乎并不適用，因此這應該在GMP公司的VMP（Validation Master Plan ）中于“GMP與GEP”（6）方面列出或給出定義。
這種方法在2014年被國際制藥工程協會（ISPE）采納，其《Good Practice Guide Process Gases》中對此評論如下：
“氣體生產通常遵循GEPs（Good Engineering Practices），更多信息見《ISPE Good Engineering Practice》。氣體不是醫藥產品，不需要按照GMP進行生產（6）。”
然而，GMP的關鍵是對壓縮空氣的質量保障，其使用目的是不對特定參數或與產品相關的工藝領域產生任何負面影響。在設計確認（DQ: Design Qualification）、安裝確認和運行確認階段，包括性能確認（PQ: Performance Qualification）中，所有需要準備和分配的部件的適用性是認證/驗證的強制標準，并且作為GMP的結果，受偏差或變更管理系統的制約。
與GMP/GEP方法相類似，壓縮空氣的分配和處理專門用于潔凈室外的技術用途，這意味著不會直接或間接接觸產品，因此可以再次被視為GEP系統，不受官方確認規則的制約。
在確認過程中，必須特別注意連接處的設備/用氣設備，這里必須確保過程中潛在的超壓或真空條件不會對壓縮空氣系統產生負面影響，從而導致污染物倒流進入管網。
壓縮空氣系統中用于確認的系統邊界應該是向加工系統的傳輸點。例如，加工系統的壓力監測傳感器也要進行確認，必要時應進行定期校準。
質量檢查/取樣
對于壓縮空氣是制藥關鍵介質的部分，按照內部規范定期檢查壓縮空氣的質量是驗證系統不可或缺的一部分：作為PQ的一部分，與制藥用水系統一樣應制定抽樣計劃，以便在調試后持續運行。
監測點的數量和采樣頻率應建立在風險分析基礎上進行進一步的確定和規劃。其中包括基于壓縮空氣的應用，分配系統的復雜性（如長度，分支）或與潛在污染風險的聯系。
在任何情況下，抽樣調查本身應當安全、沒有不必要的外部污染風險。測量方法應當選擇能夠滿足GMP要求的方式。最后一點因為對于個別參數顆粒、水分和油含量，以及空氣中的病菌樣本維持在安全界限內要求必須使用大量不同的測量技術和采樣方法而尤其不易。
鑒于以上提到的諸多挑戰，使用適當的測量設備來監測壓縮氣體系統的物理參數是很重要的。例如，SUTO iTEC開發的設備增加一個采集器后可以監測空氣中病菌的數量，這意味著此設備可以在有效條件下監測壓縮空氣內所有相關測量參數。
符合GMP標準的氣體質量監測的主要挑戰之一是確保傳感器的功能和對所使用的測量傳感器進行定期校準。因此對國家標準的溯源是很重要的，滿足國標要求的所有測量設備都必須可追溯到物理測量變量的最高精度。所有校準都必須符合EU-GMP的要求，并且必須按照good documentation practice進行全面記錄。
確保安全生產
壓縮空氣系統的GMP標準是基于風險考慮將質量參數的定義利用合適的技術手段落實到生產和分配中。只有符合GMP要求的確認和定期取樣才能確保規避藥品污染的風險。
作者簡介
Wolfgang Rudloff，作為gmp-experts GmbH的創始人和首席執行官，除了是一名機械工程師以外也是潔凈室技術和GMP管理方面的認證專家，在制藥業有30年的管理經驗。
Simon Gleissner是SUTO iTEC的空氣質量儀器的產品經理。
數據來源
1) EG GMP Guide, Annex 1 "Manufacture of Sterile Drugs," March 2009.
2) EG GMP Guide, Annex 15 "Qualification and Validation," October 2015.
3) ISO 8573-1:2010.
4) ZLG Aide Memoire 07120604 "Monitoring Sterile Manufacturers," January 2015.
5) VDMA standard sheet 15390-1, December 2014.
6) ISPE "Good Practice Guide Process Gases," July 2011.
來源：本站原創
【壓縮機網】直接參與制藥廠內原料流動以及過程控制的壓縮氣體的情況需要得到高度關注，并被整合到GMP（1，2）系統的潔凈室技術要求中。如果儲存設備中的壓縮氮氣（高壓容器中的氮氣或準備隨后蒸發的液態氮）依靠由氮氣制造商提供的分析證書（CoA）來確保安全質量，那么壓縮空氣在現場生產的難度就會增加：壓縮過程中所使用的環境空氣很容易因為位置不同而有很大差別，或被環境因素嚴重影響，從而對壓縮空氣質量產生直接影響。
只有在之后的生產工序中對壓縮空氣進行后處理才能生產出符合質量要求的壓縮空氣。為了能夠控制這些條件，我們需要有與應用緊密相關的規范，有效的加工和分配技術，以及基于此規范的使用導向型監測系統，通過監測后得到批準才能應用在產品上。
這篇文章旨在展示并驗證風險和規范、機會和責任之間的關系，特別是如何在樣品鏈中使用現代的校準測量技術。
制藥環境中的壓縮空氣
壓縮空氣是一種“昂貴的物質”，不僅是因為以可靠方式運行的一套壓縮空氣系統所需要耗費的能源，還因為壓縮空氣與最終產品質量的關系經常比我們想象的還要更近。
從基礎包裝的吹制到在無菌條件下將產品從容器運送到灌裝針、干燥容器，或在凍干機與發酵機的高真空環境下排氣，壓縮空氣對產品具有非常特定的的影響，因此GMP（1，2）系統需要得到高度重視。
眾多的官方檢查報告中經常批評壓縮氣體的操作既沒有明確的規范，也沒有可持續資質或進行GMP管理。但準確地來說，這個領域的現狀更接近于沒有制定良好的規范，或者是目前制定的規范不夠完善。
原因是與液體介質例如純水或注射用水相比，歐洲藥典（Ph. Eur.）并沒有對壓縮空氣給出明確規范。其中“醫用空氣”（Air Medicinalis）這一詞條中的規范不適用于壓縮空氣，因為這個概念主要關于提供給病人的呼吸空氣的合格標準。
國際組織普遍認可的ISO 8573（3）用途有限，因為它雖然定義了顆粒濃度、壓力露點和含油量的極限值，但并沒有指明在哪種藥學應用中該等級或規格是必要并應投入使用的。ISO 8573也不包含類似于歐盟GMP 指南附件1中提到的空氣傳播病菌的規范。
近幾年來，官方檢查組已經注意到了這一事實并開始將其納入考慮范圍，壓縮氮氣和壓縮空氣已經成為人們關注的重點。另外，關于壓縮空氣系統GMP評估的官方意見已經發表在德國聯邦州健康保護中央辦公室的“Aide memoire-Monitoring of Sterile Manufacturers”中（4），其中指出：
“與產品或與產品表面直接接觸的壓縮空氣必須遵守以下規定：除生產的產品類型之外，風險評估還須同時考慮到系統設計和排出空氣的質量”。
碳氫化合物的評估中，應當注意壓縮空氣內的油污染是油霧、油蒸汽和其他碳氫化合物的混合物。因此應當將“油”定義為≥6個炭原子的碳氫化合物混合物（ISO 8573-1:2010），同時必須明確測量方法和記錄油成分。對于無油空氣壓縮機來說，碳氫化合物的監測也是必要的，因為相應的污染物也會通過進氣口進入。ISO 8573中所述的以下潔凈度參數需要被納入考慮范圍：
·預估細菌數/顆粒的極限值
·有必要對水和碳氫化合物進行在線監測，特別是對于那些因為使用冷凍式干燥機或油冷空氣壓縮機而導致需要承受更高風險的系統。
隨著這一申明，ISO 8573雖然沒有規定限制值，但方向非常明確。為了規范定義，最好是依托德國機械設備制造商協會（VDMA）根據應用（對產品的關鍵性）進行分類。例如，當在無菌區使用時，“無菌包裝材料直接接觸的壓縮空氣（過程空氣）”在VDMA 15390 (5)標準表中有如下驗收標準：
·固體污染物的最大粒徑和密度：1級，相當于0.1μm和0.1mg/m3。
·環境溫度>+10℃時的壓力露點：4級，相當于+3℃ Td。
·環境溫度<+10℃時的壓力露點：2/3級，相當于-40℃ Td /-20℃ Td。
·最大含油量：1級，相當于0.01mg/m3。
·無菌性：是
壓縮空氣中的污染風險
作為在GMP環境中使用壓縮空氣的安全性的主要論據，監察機構的審核員反復表明，使用“無油空氣壓縮機”就足以確保壓縮空氣合格并且無污染。不幸的是，這種觀點是錯誤的，因為污染的風險往往比預期或已知的要大得多。簡而言之，它可以分為兩個方面。
·壓縮空氣處理中的主動污染
·連接的空氣使用系統對壓縮空氣造成的被動污染
在主動污染的案例中，污染物主要在油冷空氣壓縮機中發現。但除此之外，還需要在吸入的環境空氣中尋找其他污染物。
根據進氣口的位置，數量可觀的顆粒和油污染物以氣溶膠的形式被吸入并進行壓縮。長期運行后，來自空壓機部件內的顆粒和油污（大部分是輕微的）也必須被納入考慮。此外，空氣中含有的大量水分讓病菌們有可能藉此進入運行中的系統，從而進入管網。
被動污染對壓縮空氣質量的威脅在于，多種同時存在的不利因素的存在或管道尺寸不足時，“大用氣設備”會導致壓縮空氣系統的過壓轉變為真空系統負壓。
在需要使用壓縮空氣進行無菌通風的情況下，例如容器在蒸汽滅菌和氣相塌陷入真空階段，或者當凍干機的高真空在通往壓縮空氣管道的閥門開啟時受到破壞，管道系統中壓力條件因此發生逆轉。這時主要的風險在于它很可能導致壓縮空氣網絡中出現暫時的龐大負壓，以至于其他操作區域的雜質有可能通過壓縮空氣管網反向進入系統，對其進行污染。
設計壓縮空氣管網時，這種情況必須進行規劃或加以考慮；或者在連接新的用氣設備之前在內部變更控制過程中進行風險排查。為了避免這種影響，可以考慮使用“阻塞排放管路”和/或在壓縮空氣管道中安裝止回閥。這一情況也應作為GMP標準下管網部分的安裝確認（IQ: Installation Qualification）/ 操作確認（OQ: Operational Qualification）的一部分來檢查。
無論是主動污染還是被動污染，在制藥廠內廣泛應用的壓縮空氣網絡中，都有一個通用原則：“保持現狀！”
多數情況下，對壓縮空氣管道進行清潔幾乎不可能完成，或者在規劃初始大家就不打算進行清潔。為了使壓縮空氣管道內的污染程度完全可見/可控，通常來說都建議安裝一個檢查管，即一段大約50-100厘米的管子，作為維護的一部分。它可以使用三向連接夾來進行拆卸和檢查。在極端條件下，過高的污染程度可能導致壓縮空氣網絡中的一部分或全部都需要翻新或更換。
壓縮空氣系統驗證
在考慮壓縮空氣系統時，被問及最多的問題之一是關于是否需要對壓縮空氣生產和分配的所有部件進行全面的確認。此處面臨第一個困難是與加工廠（如具備無菌工藝的灌裝線）相比，符合GMP要求的規劃幾乎是不可能考慮到空壓機的“衛生設計”。即使空壓機制造商偶爾會提出“符合GMP要求”并提到無油操作，但這通常只是指不使用油冷和減少使用潤滑或會釋放顆粒的部件。
因此，GMP有一個公認的慣例：根據GEP（Good Engineering Practice）的規則，檢查空氣壓縮機（包括安裝）的技術適用性，提供所有技術上的相關文件，同時記錄下成功的調試。在此前提下，經典的IQ/OQ似乎并不適用，因此這應該在GMP公司的VMP（Validation Master Plan ）中于“GMP與GEP”（6）方面列出或給出定義。
這種方法在2014年被國際制藥工程協會（ISPE）采納，其《Good Practice Guide Process Gases》中對此評論如下：
“氣體生產通常遵循GEPs（Good Engineering Practices），更多信息見《ISPE Good Engineering Practice》。氣體不是醫藥產品，不需要按照GMP進行生產（6）。”
然而，GMP的關鍵是對壓縮空氣的質量保障，其使用目的是不對特定參數或與產品相關的工藝領域產生任何負面影響。在設計確認（DQ: Design Qualification）、安裝確認和運行確認階段，包括性能確認（PQ: Performance Qualification）中，所有需要準備和分配的部件的適用性是認證/驗證的強制標準，并且作為GMP的結果，受偏差或變更管理系統的制約。
與GMP/GEP方法相類似，壓縮空氣的分配和處理專門用于潔凈室外的技術用途，這意味著不會直接或間接接觸產品，因此可以再次被視為GEP系統，不受官方確認規則的制約。
在確認過程中，必須特別注意連接處的設備/用氣設備，這里必須確保過程中潛在的超壓或真空條件不會對壓縮空氣系統產生負面影響，從而導致污染物倒流進入管網。
壓縮空氣系統中用于確認的系統邊界應該是向加工系統的傳輸點。例如，加工系統的壓力監測傳感器也要進行確認，必要時應進行定期校準。
質量檢查/取樣
對于壓縮空氣是制藥關鍵介質的部分，按照內部規范定期檢查壓縮空氣的質量是驗證系統不可或缺的一部分：作為PQ的一部分，與制藥用水系統一樣應制定抽樣計劃，以便在調試后持續運行。
監測點的數量和采樣頻率應建立在風險分析基礎上進行進一步的確定和規劃。其中包括基于壓縮空氣的應用，分配系統的復雜性（如長度，分支）或與潛在污染風險的聯系。
在任何情況下，抽樣調查本身應當安全、沒有不必要的外部污染風險。測量方法應當選擇能夠滿足GMP要求的方式。最后一點因為對于個別參數顆粒、水分和油含量，以及空氣中的病菌樣本維持在安全界限內要求必須使用大量不同的測量技術和采樣方法而尤其不易。
鑒于以上提到的諸多挑戰，使用適當的測量設備來監測壓縮氣體系統的物理參數是很重要的。例如，SUTO iTEC開發的設備增加一個采集器后可以監測空氣中病菌的數量，這意味著此設備可以在有效條件下監測壓縮空氣內所有相關測量參數。
符合GMP標準的氣體質量監測的主要挑戰之一是確保傳感器的功能和對所使用的測量傳感器進行定期校準。因此對國家標準的溯源是很重要的，滿足國標要求的所有測量設備都必須可追溯到物理測量變量的最高精度。所有校準都必須符合EU-GMP的要求，并且必須按照good documentation practice進行全面記錄。
確保安全生產
壓縮空氣系統的GMP標準是基于風險考慮將質量參數的定義利用合適的技術手段落實到生產和分配中。只有符合GMP要求的確認和定期取樣才能確保規避藥品污染的風險。
作者簡介
Wolfgang Rudloff，作為gmp-experts GmbH的創始人和首席執行官，除了是一名機械工程師以外也是潔凈室技術和GMP管理方面的認證專家，在制藥業有30年的管理經驗。
Simon Gleissner是SUTO iTEC的空氣質量儀器的產品經理。
數據來源
1) EG GMP Guide, Annex 1 "Manufacture of Sterile Drugs," March 2009.
2) EG GMP Guide, Annex 15 "Qualification and Validation," October 2015.
3) ISO 8573-1:2010.
4) ZLG Aide Memoire 07120604 "Monitoring Sterile Manufacturers," January 2015.
5) VDMA standard sheet 15390-1, December 2014.
6) ISPE "Good Practice Guide Process Gases," July 2011.
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